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這一新型病因性獼猴模型將為帕金森病的病因探索、早期標(biāo)記物發(fā)掘以及有效干預(yù)與治療策略的開發(fā)等提供不可替代的研究平臺。

帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，65歲以上老年人的發(fā)病率達2%—3%。此病因較高的發(fā)病率、早期診斷的困難以及治療效果不佳等問題嚴(yán)重影響國民健康，給患者家庭與社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。

科技日報記者7月25日從中國科學(xué)院昆明動物研究所獲悉，該所胡新天課題組與中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心仇子龍課題組合作，建成了具備帕金森核心表型的基因編輯成年獼猴模型。著名國際期刊《神經(jīng)科學(xué)通報》日前發(fā)表了這一成果。

病因性動物模型為帕金森病治療提供全新思路

1817年，英國醫(yī)生詹姆斯·帕金森首先對帕金森病作了詳細(xì)的描述，其臨床期核心癥狀為運動遲緩，伴隨靜止性震顫、肌強直與姿勢異常等；同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。

目前，帕金森病的病因與發(fā)病機制仍不明確，但是表型清楚。其典型病理特征包括中腦黑質(zhì)致密區(qū)多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失與相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)磷酸化α-突觸核蛋白聚集形成的路易小體。

因醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的限制與實驗風(fēng)險，誘發(fā)帕金森病并觀察疾病進程的研究不可能在人類身上開展，目前可行的最佳方案是借助與人類行為表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能都高度相似的非人靈長類動物來開展研究。

為了對帕金森病的病因、早期診斷與干預(yù)等重要問題進行深入探索，急需模擬疾病發(fā)生的病因性生物醫(yī)學(xué)模型，而模擬人類帕金森病基因突變的基因編輯帕金森病動物模型是其中一種。值得注意的是，神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的經(jīng)典獼猴模型只能模擬帕金森病的結(jié)果，不能從發(fā)病原因的角度模擬帕金森病的發(fā)生與發(fā)展過程，不是病因性模型。所以，建立模擬人類帕金森病病因與病程發(fā)展的非人靈長類動物基因編輯的帕金森病模型，將對帕金森病基礎(chǔ)研究、臨床早期診斷與治療的發(fā)展提供全新的思路。

國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施助力研究取得突破

“我們與中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心仇子龍課題組通過長期合作，將腺相關(guān)病毒作為載體工具，結(jié)合已知的帕金森病風(fēng)險基因及其可能的致病機理，利用腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在成年獼猴黑質(zhì)區(qū)域直接編輯有關(guān)基因，建成首例成年獼猴基因編輯帕金森病模型。”胡新天說。

結(jié)果表明，黑質(zhì)原位基因編輯的成年獼猴出現(xiàn)了帕金森病核心臨床運動癥狀，包括運動遲緩，震顫與姿勢異常等，并且老年猴的癥狀更嚴(yán)重、發(fā)病進程更急促，說明基因風(fēng)險與年齡因素可能共同參與了帕金森病的發(fā)病過程。

此外，病理染色的結(jié)果表明，基因編輯引發(fā)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失超過60%，并且出現(xiàn)了磷酸化活性α-突觸核蛋白的聚集，很可能是路易小體的早期形態(tài)。換句話說，這個獼猴模型出現(xiàn)了典型帕金森病病理改變。

這一新型病因性獼猴模型將為帕金森病的病因探索、早期標(biāo)記物發(fā)掘以及有效干預(yù)與治療策略的開發(fā)等提供不可替代的研究平臺。

“我們的研究工作，是依托昆明動物研究所承擔(dān)建設(shè)的‘模式動物表型與遺傳研究國家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（靈長類）’開展的。”胡新天說，這一設(shè)施將對靈長類動物表型與遺傳型進行系統(tǒng)研究，連續(xù)、快速、精準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化和自動化地獲取信息并進行分析，客觀描述、深入解析生命現(xiàn)象變化中的表型與內(nèi)在的遺傳關(guān)系，對解碼生命，普惠健康具有重要意義。（記者 趙漢斌）