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      別看細(xì)胞只有十幾微米大小，在這“方寸”之間藏著諸多影響衰老的因素。細(xì)胞器里的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等，細(xì)胞核里很多調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的組蛋白以及DNA的甲基化等，都會(huì)影響細(xì)胞的衰老。

　　——?jiǎng)⒘?南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授

　　◎本報(bào)記者 陳 曦

　　古往今來，人類探索長(zhǎng)生不老的腳步一直未曾停歇。然而對(duì)于扭轉(zhuǎn)生老病死的自然規(guī)律，人類至今依然難以企及。但是，隨著現(xiàn)代科學(xué)的不斷發(fā)展，人體衰老的本質(zhì)正在逐步被我們發(fā)現(xiàn)，延緩衰老的方法似乎也開始有跡可循。

　　有些太平洋巖魚可以活200多歲，是已知最長(zhǎng)壽的脊椎動(dòng)物之一，而一些太平洋巖魚則只能活10多歲。近日在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的一篇文章中，研究者比較了生活在太平洋沿岸水域的近三分之二巖魚物種的基因組，揭示了使它們壽命大相徑庭的一些基因差異。

　　對(duì)衰老的理解從細(xì)胞開始

　　我們?nèi)庋劭梢姷乃ダ蠌钠つw長(zhǎng)皺紋，眼睛變“花”，每年體檢身體的“小毛病”越來越多開始。而讓我們身體產(chǎn)生這一系列變化的秘密就藏在我們身體里的每個(gè)小細(xì)胞中。

　　“細(xì)胞衰老是機(jī)體衰老的根本原因，衰老一般從微小的基因?qū)用骈_始。”南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉林教授介紹，別看細(xì)胞只有十幾微米大小，在這“方寸”之間藏著諸多影響衰老的因素。細(xì)胞器里的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、溶酶體等，細(xì)胞核里很多調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的組蛋白以及DNA的甲基化等，都會(huì)影響細(xì)胞的衰老。

　　細(xì)胞衰老與染色體端粒密切相關(guān)。端粒對(duì)于染色體來說就像“鞋帶末端的保護(hù)帽”，由于缺乏端粒酶的作用，具有保護(hù)性的端粒會(huì)隨著細(xì)胞每次DNA復(fù)制變得越來越短，最終端粒長(zhǎng)度縮短至無法保護(hù)DNA免遭損傷，繼而導(dǎo)致基因組DNA不斷突變或丟失，從而加速人體衰老，并引起眾多疾病，因此端粒又被稱為“生命分子時(shí)鐘”。

　　參與細(xì)胞代謝的主要細(xì)胞器線粒體，也是調(diào)控細(xì)胞衰老的重要細(xì)胞器。“線粒體在進(jìn)行能量代謝過程中會(huì)產(chǎn)生非常重要的分子，參與基因的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄等正常活動(dòng)。”劉林介紹，線粒體能量代謝異常，其在呼吸鏈上就會(huì)產(chǎn)生很多自由基離子之類的氧化物，如果我們體內(nèi)的抗氧化還原酶不能及時(shí)清除這些氧化物，它們就會(huì)“六親不認(rèn)”，氧化包括線粒體本身在內(nèi)的很多結(jié)構(gòu)，還會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核，影響基因組DNA。如DNA和端粒體都容易被氧化，受到損傷，這也是目前公認(rèn)的關(guān)于線粒體引起衰老的一個(gè)理論。

　　與此同時(shí)，端粒縮短也會(huì)影響線粒體。劉林解釋，端粒縮短、不能發(fā)揮正常功能時(shí)就會(huì)激活一些分子，影響線粒體的功能，通過分子調(diào)控使線粒體的功能下降。“線粒體的功能越好，氧化物越少，端粒則越穩(wěn)定，壽命也就越長(zhǎng)，反之則相反。”

　　線粒體會(huì)氧化細(xì)胞膜和內(nèi)膜系統(tǒng)，因此，細(xì)胞器里的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也會(huì)因細(xì)胞衰老發(fā)生退行性改變。幫助線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)行相互交流的一類重要調(diào)控物質(zhì)是鈣離子。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)間有孔道連接，通常細(xì)胞外的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)需要靠細(xì)胞膜運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)，而后流入細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上含有特異的離子調(diào)控通道，且和線粒體靠得很近，所以當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)排放一部分鈣離子到細(xì)胞質(zhì)去調(diào)控細(xì)胞代謝，會(huì)有部分跑到線粒體中，調(diào)控線粒體功能。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或線粒體有一個(gè)方面功能出現(xiàn)缺陷，就會(huì)導(dǎo)致過多的鈣離子被釋放到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。反之，鈣過度流失導(dǎo)致鈣缺乏，也會(huì)影響細(xì)胞的正常工作。異常鈣釋放以及鈣缺乏都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的衰老。

　　劉林表示，只有維持一定鈣離子水平，保持細(xì)胞的鈣震蕩，細(xì)胞質(zhì)里游離的鈣離子可在細(xì)胞器中有效儲(chǔ)存，工作時(shí)再釋放出來，才能保證細(xì)胞正常工作，這種調(diào)控可以有效延緩細(xì)胞衰老。

　　各種路徑尋找破譯衰老密碼

　　人類一直努力從各條路徑尋找破譯衰老的密碼。近期，科學(xué)家們不斷在衰老研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展。

　　譬如，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的劉光慧團(tuán)隊(duì)找到了“保持細(xì)胞年輕態(tài)”的分子開關(guān)，可以通過重設(shè)衰老的表觀遺傳時(shí)鐘，使細(xì)胞老化的節(jié)奏放緩。“劉光慧團(tuán)隊(duì)找到的新型人類促衰老基因KAT7是一個(gè)調(diào)控表觀遺傳的基因，當(dāng)這個(gè)開關(guān)開啟時(shí)，人的細(xì)胞就會(huì)衰老，而當(dāng)這個(gè)開關(guān)關(guān)閉時(shí)，人的細(xì)胞衰老速度就會(huì)減緩，甚至在一定程度上逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老。”劉林解釋，生物體內(nèi)存在一些調(diào)控衰老的基因，這已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的共識(shí)。比如，一些基因的主要功能是監(jiān)控細(xì)胞狀態(tài)，及時(shí)引發(fā)細(xì)胞衰老或死亡，從而防止細(xì)胞癌變。而這類基因的表達(dá)調(diào)控失調(diào)會(huì)導(dǎo)致身體衰退的加速。另外在衰老的過程中，封印在我們基因組中的一些重復(fù)序列，甚至是內(nèi)源病毒元件會(huì)被激活。它們會(huì)激發(fā)細(xì)胞的天然免疫反應(yīng)，引發(fā)組織甚至機(jī)體的慢性炎癥，導(dǎo)致衰老。

　　關(guān)于DNA損傷修復(fù)的研究一直沒有停止。“DNA損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老。年輕的細(xì)胞有較強(qiáng)的DNA修復(fù)機(jī)制，無論是堿基對(duì)還是整個(gè)片段，都可以很好地進(jìn)行自我修復(fù)。”劉林介紹，但是一旦損傷太多，比如遭受化療藥物、輻射的傷害，細(xì)胞就無法自我修復(fù)。DNA損傷后，一些DNA片段會(huì)從細(xì)胞核跑到細(xì)胞質(zhì)中，引起細(xì)胞一系列免疫炎癥反應(yīng)。

　　“即使知道DNA堿基突變?cè)趺葱迯?fù)，如何將其用于抗細(xì)胞衰老以及理解其中的調(diào)控機(jī)制等依舊非常棘手。”劉林認(rèn)為，基因修復(fù)和基因編輯在進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)有一些方法，但要將其用于體內(nèi)細(xì)胞，安全有效性還需大量研究。

　　此外，近年來通過表觀遺傳抑制轉(zhuǎn)座子，不讓它在基因組上活化，也是重要的抗衰老研究方向。人類基因組包含數(shù)萬種轉(zhuǎn)座子序列——遺傳單位的一種，如果抑制被解除，其會(huì)跳躍于基因組中。長(zhǎng)期以來被看作垃圾DNA的一部分的轉(zhuǎn)座子，現(xiàn)在被證實(shí)可以影響基因表達(dá)，包括引起細(xì)胞衰老的基因表達(dá)，同時(shí)受損的DNA片段也會(huì)游離于細(xì)胞質(zhì)中，引發(fā)免疫炎癥反應(yīng)，對(duì)細(xì)胞衰老產(chǎn)生很大影響。

　　細(xì)胞器溶酶體的調(diào)控作用也是目前新的衰老研究方向。劉林介紹，細(xì)胞衰老后，會(huì)產(chǎn)生很多垃圾留在細(xì)胞里。細(xì)胞不清除這些垃圾，就會(huì)造成細(xì)胞的衰老或死亡。要保證細(xì)胞的年輕，就要及時(shí)把這些垃圾清除，不讓它損傷細(xì)胞器和基因組。

　　細(xì)胞里的溶酶體，可以通過細(xì)胞自噬或線粒體自噬，經(jīng)由被膜系統(tǒng)把垃圾包裹起來，然后再消化清除或排到細(xì)胞外。“應(yīng)用這個(gè)原理，已有部分小分子候選藥物處于市場(chǎng)開發(fā)階段，這些小分子能夠清除細(xì)胞衰老所產(chǎn)生的垃圾，對(duì)于衰老延緩、腫瘤治療可能都有一定的幫助。”劉林介紹。

　　新研究證實(shí)炎癥與人類衰老有關(guān)

　　在此次《科學(xué)》上發(fā)表的研究中，研究人員從88個(gè)巖魚物種中采集了組織樣本，并采用測(cè)序技術(shù)對(duì)它們的基因組進(jìn)行了測(cè)序。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，壽命較長(zhǎng)的物種擁有更多的免疫調(diào)節(jié)基因，特別是一組被稱為嗜乳脂蛋白的基因。

　　研究人員還通過在壽命較長(zhǎng)的魚類中尋找更常見的DNA變異，來揭示哪些因素與人類衰老相關(guān)。最終科研人員發(fā)現(xiàn)了137個(gè)與長(zhǎng)壽相關(guān)的基因變異，排除一些與壽命無直接影響的基因變異后，最終確定與長(zhǎng)壽相關(guān)的其他變異主要涉及到3種類型基因：修復(fù)DNA的基因數(shù)量增加；調(diào)節(jié)胰島素的多個(gè)基因中的變異；調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的基因的富集。

　　“這項(xiàng)研究再次證實(shí)，炎癥是一切的根源。免疫系統(tǒng)參與調(diào)節(jié)炎癥，而炎癥的增加與人類衰老有關(guān)。”劉林解釋，腫瘤一開始也是源于炎癥，衰老也是源于炎癥，炎癥發(fā)生的主因可能是線粒體功能出現(xiàn)問題，可能是細(xì)胞器內(nèi)的垃圾沒有清除，或者是內(nèi)源、外源病毒造成的，端粒體縮短、損傷的端粒也會(huì)誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

　　這項(xiàng)研究結(jié)果與之前延緩衰老的研究方向一致，如DNA的修復(fù)，調(diào)節(jié)免疫力等。通過這項(xiàng)研究，可以把一些基因作為與年齡相關(guān)損傷的治療靶點(diǎn)。

　　正如這項(xiàng)研究的研究者所說：“我們有機(jī)會(huì)觀察大自然，看看自然適應(yīng)是如何影響壽命的，然后思考同樣的基因如何在我們自己的身體中發(fā)揮作用。”