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5月19日，《柳葉刀·血液學(xué)》報(bào)告了亞洲首個(gè)肝臟靶向血友病B基因治療的臨床研究結(jié)果：10名血友病患者接受基因治療平均58周后，他們的凝血因子水平從治療前的2%以下提升到平均36.93%。該研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院暨中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所（以下簡(jiǎn)稱血研所）與華東理工大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)合作完成。

“因?yàn)樯倭艘粔K基因‘圖紙’，血友病人體內(nèi)造不出凝血因子。如果能用載體把‘圖紙’送去補(bǔ)上，凝血因子造出來(lái)，病人就不會(huì)流血不止了。”5月23日，論文通訊作者、血研所副所長(zhǎng)張磊對(duì)科技日?qǐng)?bào)記者形象地介紹了該基因治療的基本原理。

原理說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單，但人體內(nèi)錯(cuò)綜復(fù)雜、防守森嚴(yán)，“圖紙”能不能不驚動(dòng)免疫系統(tǒng)準(zhǔn)確抵達(dá)？“外來(lái)”基因能不能與“土著”環(huán)境融為一體啟動(dòng)表達(dá)？臨床治療對(duì)前述的每一步都有著嚴(yán)格的要求。

新型載體擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)

“工欲善其事必先利其器�！睆埨诮榻B，治療用載體為我國(guó)自主研發(fā)的腺相關(guān)病毒（AAV）載體，功能基因也做了高效能的優(yōu)化。

在基因治療中，載體好比“貨車”，新“貨車”可以“精準(zhǔn)定位”目的地，“跑偏”幾率小。

據(jù)介紹，治療用載體由華東理工大學(xué)藥學(xué)院肖嘯教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)、生產(chǎn)，并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)。通過(guò)基因工程技術(shù)，肖嘯團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種新型的AAV衣殼，讓AAV具有了肝臟向性高的特點(diǎn)。

“從臨床上來(lái)講，這種新型載體能讓基因治療適合更多的患者�！闭撐牡谝蛔髡�、血研所主任醫(yī)師薛峰介紹，新載體選用的AAV血清型在人群中預(yù)先存在抗體的比例較其他一些野生型AAV低，可以理解為適合用這種載體治療的患者更多。

為了更進(jìn)一步提高基因治療效率，“貨車”運(yùn)送的基因也進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)。薛峰介紹，向肝細(xì)胞中遞送的是可以表達(dá)高活性的因子IX突變體，這種被稱為FIX Padua的高活性突變體，在與野生型FIX含量相同的情況下止血能力更佳。

創(chuàng)新治療策略能預(yù)防過(guò)度免疫

基因治療的“利器”研制好了，在臨床治療中能不能起作用呢？

如果一切順利，載體將基因遞送到細(xì)胞核內(nèi)后，基因?qū)⒚撾x載體成為環(huán)狀DNA，肝細(xì)胞按照DNA中的“密碼”生成凝血因子釋放到血液中，提高患者體內(nèi)的因子水平，達(dá)到治療作用。

但現(xiàn)實(shí)情況不會(huì)像想象地那樣順理成章。張磊解釋，在以往的基因治療臨床研究中，部分患者會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、凝血因子上升后下降的情況，這是體內(nèi)免疫系統(tǒng)對(duì)呈遞病毒衣殼的肝細(xì)胞的免疫殺傷作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞被破壞，療效下降。

“為了解決這個(gè)問(wèn)題，我們創(chuàng)新治療策略，在預(yù)防的同時(shí)提升了監(jiān)測(cè)敏感度�！睆埨诮忉專�預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素提前抑制患者的免疫反應(yīng)，同時(shí)開(kāi)展單細(xì)胞測(cè)序免疫監(jiān)測(cè)研究，更敏感監(jiān)測(cè)并適時(shí)應(yīng)對(duì)出現(xiàn)的免疫增強(qiáng)反應(yīng)。

經(jīng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)10名血友病患者開(kāi)展了治療，并進(jìn)行了平均58周的隨訪。研究顯示，患者的凝血因子水平從治療前的2%以下提升到平均36.93%。

“在臨床上，凝血因子活性大于20%—30%時(shí)，患者基本上可以沒(méi)有任何自發(fā)性出血，一般損傷后出血也不會(huì)過(guò)多，已經(jīng)可以像正常人一樣生活，一般不需要接受凝血因子替代治療，這種我們也稱之為臨床治愈�！睆埨谡f(shuō)。

繼2012年首個(gè)基于AAV的基因治療藥物在歐洲獲批上市以來(lái)，單基因缺失造成的遺傳性疾病有了治愈的可能，科學(xué)家們已對(duì)包括血友病在內(nèi)的多種疾病開(kāi)啟基因治療臨床研究。但在研發(fā)的過(guò)程中，由于受制于基因工具的自主性、有效性、優(yōu)化平臺(tái)等多方面因素，截至目前，血友病的高水平治療技術(shù)仍由部分發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)療機(jī)構(gòu)掌握。研究結(jié)果顯示，該研究治療效果達(dá)到國(guó)際水平，使我國(guó)具備了高水平基因治療血友病的能力。