靶向蛋白降解藥物:細(xì)胞內(nèi)做“獵頭”,“借刀”滅掉致病蛋白
金 鳳
靶向蛋白降解(TPD)技術(shù)是一項(xiàng)特異性地識(shí)別靶蛋白,利用細(xì)胞內(nèi)固有的蛋白質(zhì)降解途徑直接降解靶蛋白的新技術(shù)。目前,TPD領(lǐng)域發(fā)展出了PROTAC、分子膠、降解標(biāo)簽、溶酶體靶向嵌合體、自噬小體綁定化合物等技術(shù),這大大拓展了可降解的靶蛋白的范圍。
近日,位于江蘇的醫(yī)諾康宣布完成近億元天使輪融資,本輪融資資金將主要用于兩個(gè)靶向蛋白降解(TPD)平臺(tái)的擴(kuò)展與應(yīng)用,推進(jìn)多項(xiàng)腫瘤和腫瘤免疫藥物管線研發(fā)。
TPD是新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。目前,全球有不少公司、高校或研發(fā)機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行TPD藥物的研發(fā)。我國(guó)也有越來(lái)越多的企業(yè)加入到TPD藥物的研發(fā)中。
TPD技術(shù)究竟是什么?在為人類健康帶來(lái)福音的同時(shí),TPD技術(shù)又將面臨哪些挑戰(zhàn)和機(jī)遇?
在細(xì)胞內(nèi)找到致病蛋白將其清除
蛋白質(zhì)是構(gòu)成包括人類在內(nèi)的一切生物的基礎(chǔ),它們?cè)谏矬w內(nèi)不斷地產(chǎn)生,又不斷地死亡。
大多數(shù)疾病都與蛋白的表達(dá)或活性異常有關(guān),有選擇性地消除致病蛋白,將有利于治愈疾病。
目前,絕大部分藥物是蛋白抑制劑,它們通過(guò)與致病蛋白特異性結(jié)合,來(lái)抑制其活性,以獲得療效。但目前可用抑制劑結(jié)合的致病蛋白數(shù)量有限,不到潛在致病蛋白總數(shù)的20%,80%的致病蛋白為不可成藥靶點(diǎn)。
20世紀(jì)七八十年代,以色列科學(xué)家阿龍·西查諾瓦、阿弗拉姆·赫爾什科和美國(guó)科學(xué)家伊爾溫·羅斯經(jīng)過(guò)多年研究,發(fā)現(xiàn)了泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解。他們因此獲得了2004年的諾貝爾獎(jiǎng)。
泛素是一種多肽,由76個(gè)氨基酸構(gòu)成,它能與蛋白質(zhì)形成牢固的共價(jià)鍵,蛋白質(zhì)一旦被它標(biāo)記上,就會(huì)被送到細(xì)胞內(nèi)的“垃圾處理廠”——蛋白酶體進(jìn)行降解。
TPD技術(shù)便是一項(xiàng)特異性地識(shí)別靶蛋白,利用細(xì)胞內(nèi)固有的蛋白質(zhì)降解途徑直接降解靶蛋白的新技術(shù)。這相當(dāng)于在細(xì)胞內(nèi)找到致病的“靶子”,并將它們根除。
“TPD藥物就是借用細(xì)胞本身的泛素—蛋白酶體系統(tǒng)(UPS),將致病蛋白清除掉。”醫(yī)諾康創(chuàng)始人解維林博士進(jìn)一步解釋說(shuō)。
靶向蛋白降解的概念最早于1999年提出。2001年,學(xué)者們提出了更為具體的蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)概念,合成了第一個(gè)靶向蛋白降解的嵌合分子。2013年,PAOTAC領(lǐng)域的第一家上市公司Arvinas誕生。
中國(guó)藥科大學(xué)教授李志裕告訴記者:“PROTAC是讓靶蛋白靠近E3泛素連接酶,被泛素化標(biāo)記,并使靶蛋白被蛋白酶體識(shí)別、降解的新型藥物分子。”
目前,TPD領(lǐng)域發(fā)展出了PROTAC、分子膠、降解標(biāo)簽、溶酶體靶向嵌合體、自噬小體綁定化合物等技術(shù),這大大拓展了可降解的靶蛋白的范圍。
極大擴(kuò)展了可成藥靶點(diǎn)范圍
李志裕介紹,2019年,由Arvinas公司開(kāi)發(fā)用于治療前列腺癌的ARV-110成為第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PROTAC,其后3年間又有超過(guò)10個(gè)PROTAC也開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn),且絕大部分的適應(yīng)癥集中在腫瘤領(lǐng)域。
相比PROTAC,分子膠的進(jìn)展更快,目前已有分子膠藥物上市,如用于骨髓瘤治療的來(lái)那度胺和泊馬度胺。
“雖然TPD的研究目前主要集中在抗腫瘤藥物的研發(fā),但其潛在的應(yīng)用領(lǐng)域?qū)?huì)非常廣泛。”解維林說(shuō)。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),截至目前,我國(guó)在研的TPD藥物有幾十款,它們的主要適應(yīng)癥為癌癥,也涉及阿爾茨海默病、自身免疫性疾病等其他疾病。
在解維林看來(lái),分子膠和PROTAC的優(yōu)勢(shì)在于,它們有利于減少藥物由于脫靶造成的副作用,也可以克服抑制劑藥物由靶蛋白表達(dá)增高和變異引起的抗藥性,還可以清除靶蛋白,消除其活性而增加藥效。
李志裕認(rèn)為,與傳統(tǒng)療法相比,TPD藥物極大地?cái)U(kuò)展了可成藥靶點(diǎn)的范圍。此外,相較于傳統(tǒng)的蛋白小分子抑制劑只能阻斷靶蛋白的部分功能,TPD藥物降解靶蛋白后可消除其所有功能。
“還有,TPD藥物在蛋白被降解后,可以被釋放出來(lái),繼續(xù)靶向其他蛋白,從而迅速降低靶蛋白的水平。這種將藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)分離開(kāi)的潛力,意味著少量的降解劑可能對(duì)信號(hào)通路產(chǎn)生長(zhǎng)久的影響。”李志裕說(shuō)。
靶向蛋白降解藥物面臨技術(shù)挑戰(zhàn)
雖說(shuō)3位諾貝爾獎(jiǎng)得主的研究成果奠定了TPD的理論基礎(chǔ),但TPD新藥的研發(fā)直到近年才有了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展,其中的技術(shù)挑戰(zhàn)不言而喻。“這些挑戰(zhàn)來(lái)自生物學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域,例如如何設(shè)計(jì)、篩選、找到具有良好成藥性的分子。”解維林解釋說(shuō)。
分子量大,被專家們認(rèn)為是研發(fā)PROTAC藥物首當(dāng)其沖的難題。“根據(jù)‘類藥五規(guī)則’,小分子藥物的分子量要在500道爾頓以下,但PROTAC分子量大都在700道爾頓以上,分子量大會(huì)導(dǎo)致化合物透膜率低。大部分靶蛋白都存在于細(xì)胞內(nèi),只有PROTAC分子足夠小,能穿過(guò)細(xì)胞膜,才會(huì)提高降解活性。”李志裕說(shuō),脂溶性也影響著PROTAC藥物的生物利用度(藥物制劑被機(jī)體吸收的速率和吸收程度),如果一個(gè)分子能盡可能多地穿透細(xì)胞膜,生物利用度才會(huì)高,但PROTAC分子又大多滲透性不強(qiáng),要想讓藥物發(fā)揮活性,就得給予高劑量,這便又要解決潛在的毒副作用等難題。
“對(duì)于分子膠藥物來(lái)說(shuō),目前研發(fā)的新藥大多通過(guò)E3泛素連接酶的組成分子CRBN來(lái)降解蛋白,但即便是通過(guò)CRBN路徑進(jìn)行降解的蛋白,許多蛋白的功能也還不清楚。此外,針對(duì)大多數(shù)致病靶點(diǎn)的分子膠還很難設(shè)計(jì)。”解維林表示。
專家們表示,E3泛素連接酶的種類約600個(gè),為防止CRBN出現(xiàn)耐藥性,還需要發(fā)現(xiàn)更多可應(yīng)用的且在人體內(nèi)廣泛分布的E3泛素連接酶,豐富TPD的“工具箱”。
值得欣喜的是,隨著研究的深入,Dialectic Therapeutics公司的BCL-xL降解劑DT2216已將VHL作為E3泛素連接酶,目前處于I期臨床試驗(yàn)階段。此外,利用MDM2、RNF14、β-TRCP、clAP、RNF、DCAF16等E3泛素連接酶的TPD藥物也在研發(fā)中。
當(dāng)TPD藥物的研發(fā)熱潮呼嘯而來(lái)時(shí),對(duì)藥物的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)和指南也亟須建立。李志裕指出,很多蛋白質(zhì)具有生理功能,去除整個(gè)蛋白質(zhì),難以預(yù)測(cè)會(huì)給人體帶來(lái)哪些負(fù)面影響;其次,PROTAC等TPD藥物的合成很復(fù)雜,開(kāi)發(fā)速度慢、成本高,還需要優(yōu)化合成步驟。
“不過(guò),不可否認(rèn)的是,TPD已經(jīng)催生出前所未有的新藥研發(fā)機(jī)會(huì),鑒于其擁有比現(xiàn)有的蛋白抑制劑更好的療效和更廣闊的應(yīng)用范圍,有望從根本上解決很多過(guò)去難以治療的疾病,如各種腫瘤以及神經(jīng)退行性疾病。許多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為,其未來(lái)的市場(chǎng)潛力將高達(dá)數(shù)萬(wàn)億美元。”對(duì)于TPD的未來(lái),解維林充滿信心。
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