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　　基于腸道微生物組的非酒精性脂肪肝發(fā)病進(jìn)展預(yù)警模型主要基于14個(gè)腸道菌群相關(guān)指標(biāo)，包括2個(gè)細(xì)菌相對(duì)豐度、3個(gè)功能、9個(gè)細(xì)菌相關(guān)代謝物特征，以及年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等4個(gè)簡(jiǎn)易臨床指標(biāo)。

　　近十多年來(lái)，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成為一種日益嚴(yán)重的流行病，全球約有1/4的成年人患有非酒精性脂肪肝。

　　近日，發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)新研究中，來(lái)自上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院賈偉平院士聯(lián)合香港大學(xué)和德國(guó)萊布尼茨漢斯諾爾研究所的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于腸道微生物組的非酒精性脂肪肝發(fā)病進(jìn)展預(yù)警模型。

　　研發(fā)這一預(yù)警模型的意義是什么？該預(yù)警模型有什么優(yōu)缺點(diǎn)？未來(lái)的臨床應(yīng)用前景如何？科技日?qǐng)?bào)記者就此專訪了上述研究成果的幾位主要參與者。

　　現(xiàn)有模型無(wú)法指導(dǎo)早期干預(yù)

　　近年來(lái)，非酒精性脂肪肝病全球發(fā)病率逐年升高。2018年的一項(xiàng)全球統(tǒng)計(jì)顯示，非酒精性脂肪肝病的患病率約為25%，其中亞洲地區(qū)的患病率為27.37%。

　　賈偉平介紹，過去，非酒精性脂肪肝病常被視為一種良性病變，但實(shí)際上，非酒精性脂肪肝病如果不加干預(yù)可能進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌；它也會(huì)增加其他慢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

　　在一項(xiàng)隨訪14.2年的隊(duì)列中，研究者發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪肝病的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)隨組織學(xué)病變的加重而增加，即使是早期階段的單純性脂肪變（甘油三酯蓄積于非脂肪細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中）亦會(huì)增加71%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是，非酒精性脂肪肝病早期的單純性脂肪變具有可逆性的特點(diǎn)，如進(jìn)一步進(jìn)展為肝炎甚至肝硬化則不可逆轉(zhuǎn)。

　　鑒于此，對(duì)非酒精性脂肪肝病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行及時(shí)預(yù)警變得尤為重要。

　　目前已知的非酒精性脂肪肝病預(yù)警模型有FLI、TyG等。“其中，研究最早的模型是FLI，多用于判斷是否患有非酒精性脂肪肝病，且被很多研究引用。但使用FLI模型對(duì)非酒精性脂肪肝病預(yù)警的研究很少，而TyG模型等缺乏外部驗(yàn)證，難以確定其預(yù)測(cè)效能的穩(wěn)定性。當(dāng)然，遺傳因素也是疾病預(yù)測(cè)的工具之一。”上述研究成果完成人之一、上海市第六人民醫(yī)院研究員李華婷介紹。

　　因此，臨床上亟須能預(yù)測(cè)非酒精性脂肪肝病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的更可靠、更精準(zhǔn)的工具，尤其是需要可靠的生物標(biāo)志物用于早期診斷。

　　利用腸道菌群進(jìn)行預(yù)測(cè)取得突破

　　研究顯示，腸道菌群可能參與了非酒精性脂肪肝病的發(fā)生發(fā)展，目前國(guó)內(nèi)外均開展了不少關(guān)于靶向腸道菌群治療非酒精性脂肪肝病的研究。

　　賈偉平研究團(tuán)隊(duì)利用課題組2014年至2018年在上海泥城社區(qū)建立的隨訪隊(duì)列，基于其中的3個(gè)社區(qū)，從中篩選出2014年無(wú)非酒精性脂肪肝病而在2018年隨訪檢查時(shí)被超聲診斷為非酒精性脂肪肝病的病例組和2014年至2018年均無(wú)非酒精性脂肪肝病的健康對(duì)照組，獲取了這些人2014年時(shí)的各項(xiàng)臨床指標(biāo)、腸道菌群宏基因組學(xué)以及代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)。

　　接著，研究團(tuán)隊(duì)與來(lái)自德國(guó)萊布尼茨漢斯諾爾研究所的合作者通過數(shù)據(jù)分析，揭示了患者腸道菌群在發(fā)病之前（即超聲診斷非酒精性脂肪肝病之前）就已經(jīng)與健康受試者有所不同。他們?cè)倮�用統(tǒng)計(jì)分析識(shí)別出具有預(yù)測(cè)能力的菌群及其代謝物特征，最后用機(jī)器學(xué)習(xí)中隨機(jī)森林的方法建立了一個(gè)能正確區(qū)分這兩組人的模型。

　　上述研究成果完成人之一、德國(guó)萊布尼茨漢斯諾爾研究所和上海市第六人民醫(yī)院倪岳瓊博士介紹，這個(gè)模型主要基于14個(gè)腸道菌群相關(guān)指標(biāo)，包括2個(gè)細(xì)菌相對(duì)豐度、3個(gè)功能、9個(gè)細(xì)菌相關(guān)代謝物特征，以及年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等4個(gè)簡(jiǎn)易臨床指標(biāo)。

　　“一般評(píng)估模型的效能常用的是受試者工作特征曲線下面積（AUC），面積越接近1，表示模型區(qū)分兩組人的能力越好。該模型受試者工作特征曲線下面積達(dá)0.80，在四個(gè)外部驗(yàn)證隊(duì)列診斷效能也比較穩(wěn)定，AUC達(dá)到0.72—0.78，同時(shí)其效能相比既往傳統(tǒng)預(yù)警模型有顯著提升。”倪岳瓊稱。

　　倪岳瓊告訴記者，此前已有的脂肪變預(yù)測(cè)模型主要是基于一些臨床參數(shù)；這些模型是基于橫斷面的人群所建立的，僅能作為篩查手段，不能提供遠(yuǎn)期非酒精性脂肪肝病發(fā)展的預(yù)測(cè)，即無(wú)法在疾病初期及早發(fā)現(xiàn)。

　　相比之下，賈偉平合作團(tuán)隊(duì)研發(fā)的模型有多方面優(yōu)勢(shì)。首先，該模型建立在前瞻性隊(duì)列基礎(chǔ)上，可以在非酒精性脂肪肝病的超聲診斷之前提供早期預(yù)警。其次，該模型在4個(gè)多種族的外部驗(yàn)證集中進(jìn)行了驗(yàn)證，模型效能穩(wěn)定，說明其具有很好的泛化能力和較大的應(yīng)用潛力。再者，該模型使用的是多組學(xué)的數(shù)據(jù)，包含較為全面的臨床指標(biāo)、腸道菌群宏基因組和相關(guān)的代謝組數(shù)據(jù)，利用這個(gè)龐大的數(shù)據(jù)集，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，可以更全面、更準(zhǔn)確地對(duì)非酒精性脂肪肝病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。“最后，從腸道菌群出發(fā)對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)也是該模型與臨床模型的本質(zhì)區(qū)別，這項(xiàng)研究為探討腸道菌群與人體疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制提供了線索。”倪岳瓊強(qiáng)調(diào)。

　　有助于理解疾病機(jī)制并進(jìn)行早期干預(yù)

　　談及新研發(fā)的這個(gè)非酒精性脂肪肝病預(yù)警模型及相關(guān)標(biāo)志物研究的價(jià)值，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，有3點(diǎn)最為關(guān)鍵：可及性、準(zhǔn)確性以及病理生理意義。

　　李華婷解釋道：“在可及性方面，將來(lái)無(wú)需采血，通過糞便采樣，或利用眼底照片即可，完全無(wú)創(chuàng)，可操作性、可推廣性強(qiáng)。在準(zhǔn)確性方面，機(jī)器學(xué)習(xí)讓我們得以使用多維度數(shù)據(jù)進(jìn)行更準(zhǔn)確的建模。而且，相比傳統(tǒng)模型的驗(yàn)證方式，外部驗(yàn)證更合理，挑戰(zhàn)也更大。關(guān)于病理生理意義，模型的組分來(lái)自前瞻性隊(duì)列的多維度數(shù)據(jù)，其中揭示的是疾病發(fā)生發(fā)展中的病理生理改變，這對(duì)理解疾病機(jī)制和進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)有很大意義。”

　　“總而言之，我們的研究是建立非酒精性脂肪肝病早期預(yù)警模型，但不只是建立模型。研究識(shí)別了肝臟脂肪變初期的微生物組特征，為探索基于微生物組的非酒精性脂肪肝病預(yù)防和干預(yù)措施提供了新方向。”李華婷表示。

　　賈偉平研究團(tuán)隊(duì)的成員同時(shí)表示，目前他們的模型還有待優(yōu)化。“我們的模型主要是對(duì)非酒精性脂肪肝病中的脂肪變進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，欠缺對(duì)于纖維化、肝硬化或者其他更嚴(yán)重的臨床事件的發(fā)生發(fā)展的預(yù)測(cè)。一方面是由于纖維化和肝硬化本身發(fā)病率低，4.6年隨訪時(shí)間從健康狀態(tài)直接進(jìn)展為肝纖維化和肝硬化的病例較少，另一方面鑒于對(duì)健康受試者進(jìn)行活檢不符合倫理規(guī)范，目前的模型難以進(jìn)行相關(guān)預(yù)警。”賈偉平稱。

　　賈偉平介紹，后續(xù)隨著隨訪的進(jìn)行，隊(duì)列中可能會(huì)逐漸發(fā)展出現(xiàn)更多病例。“屆時(shí)，我們將使用模型對(duì)新的疾病終點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。與此同時(shí)，我們也會(huì)加強(qiáng)國(guó)內(nèi)外合作，使用更大規(guī)模、不同種族、不同生活方式的前瞻性研究隊(duì)列對(duì)我們的非酒精性脂肪肝病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型進(jìn)行驗(yàn)證和進(jìn)一步優(yōu)化，這將增加模型的通用性。”

　　“此外，在推廣至臨床應(yīng)用之前，除了模型本身的優(yōu)化，更便捷的菌群和代謝物的檢測(cè)、分析方法還有待開發(fā)。這項(xiàng)工作源自我們與德國(guó)萊布尼茨漢斯諾爾研究所科研團(tuán)隊(duì)及其他來(lái)自丹麥、芬蘭、瑞典、法國(guó)的科研團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展的歐盟“地平線2020”計(jì)劃瑪麗·斯沃德斯卡·居里行動(dòng)（MSCA）合作，旨在聯(lián)合各方優(yōu)勢(shì)開展腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病及干預(yù)中的作用和機(jī)制研究，我們相信，基于腸道菌群的診斷和治療將在未來(lái)10年進(jìn)入臨床實(shí)踐并具有巨大潛力。”賈偉平說。