中國科學院院士、生物大分子研究專家張宏——
探索細胞里的生命奧秘
本報記者 喻思南 趙永新
人物小傳
張宏，1969年生，安徽黃山人。中國科學院生物物理研究所研究員，生物大分子國家重點實驗室副主任，長期致力于細胞自噬方面的研究。曾獲國家自然科學獎二等獎、中國細胞生物學學會杰出成就獎、第二屆全國創(chuàng)新爭先獎等。2023年當選中國科學院院士。
細胞自噬，通俗來說就是細胞自己吃自己。這是一種細胞內高效清除“垃圾”的機制，如果這一過程遭到破壞，會導致細胞功能異常或死亡，引發(fā)阿爾茨海默病、帕金森綜合征等神經退行性疾病。研究清楚細胞自噬的機理和調控機制，對找到應對這些疾病的方法具有重要意義。
專注細胞自噬研究20年，張宏帶領團隊開創(chuàng)性地建立了多細胞生物自噬研究體系，取得一系列重大原創(chuàng)性突破。
建立多細胞生物自噬研究體系
“瞧，這一過程多么神奇。”指著幻燈片上的圖示，張宏向記者解釋，細胞自噬是通過形成一種叫做自噬體的雙膜結構，用來包裹細胞質和一些受損的細胞器，并把它們運送到溶酶體中降解，“細胞自噬就會讓自噬體這個清潔工，把細胞內的‘垃圾’清除掉。”
秀麗線蟲是科研人員從土壤中分離出來的長度大約1毫米的生物，是一種進行科學研究的重要模式生物。秀麗線蟲的生殖細胞和體細胞結構不同，張宏主要關注造成兩者差異的原因。正是對該問題的關注，讓張宏與細胞自噬研究不期而遇。
2004年，張宏進入北京生命科學研究所建立的獨立課題組。在一項對秀麗線蟲體細胞和生殖細胞命運決定的研究中，他和團隊意外發(fā)現，胚胎分裂過程中，一類來自卵細胞的蛋白質聚集體進入體細胞后，很快被自噬降解，導致該聚集體只出現在生殖細胞里。他敏銳地察覺到，這一發(fā)現可能使線蟲成為研究多細胞生物里自噬現象的絕佳模型。
對自噬的分子機制的研究始于20世紀90年代，但以往人們對自噬分子機制的理解主要源于單細胞的酵母。由于包含多個特有的自噬步驟，多細胞生物自噬遠比酵母自噬復雜。沿著這一線索持續(xù)探索，張宏團隊以線蟲作為研究多細胞生物自噬的遺傳模型，鑒定了一系列多細胞生物的新自噬基因，推動多細胞自噬研究進入新階段。
2012年，張宏加入中國科學院生物物理研究所。在這里，他帶領團隊深入闡明了鑒定的新自噬基因在多細胞生物自噬過程中的分子機制。隨后他們開始關注為什么有的蛋白質聚集體能夠逃避自噬清除。2018年，團隊根據已有成果給出解釋：蛋白質聚集體只有在膠狀時才能被清除。
想要找到治療神經退行性疾病的方法，只了解細胞自噬過程是遠遠不夠的，還必須揭示自噬起始調控機制。“鈣是最常見的信號因子，神經退行性疾病中鈣穩(wěn)態(tài)存在異常，并且這種異常在不同的疾病中起因也不同。我們研究發(fā)現，來自內質網的鈣釋放是自噬起始所必需的。”張宏說。2022年該成果在《細胞》上發(fā)表，解決了自噬研究領域一個長期未被解決的難題。
20年持續(xù)研究，張宏和團隊開創(chuàng)性地建立了多細胞生物自噬研究體系，開辟了新的自噬研究領域，推動細胞自噬研究成為當前生命科學研究熱點。從北京生命科學研究所到中國科學院生物物理研究所，堅持做前沿原創(chuàng)成果是張宏一貫秉持的理念——“做別人沒有做過的東西。”
做更有價值的基礎研究
除了出差在外，張宏每天早上7點左右就到實驗室，一待就是一整天。“心無旁騖是做好研究的基本要求。”在張宏看來，做基礎研究是在未知中自由探索，具有很強的不確定性，往往需要數年甚至數十年才可能做出真正有價值的成果。
張宏團隊的一些研究突破，看似源于“偶然”。比如，由于一次實驗室溫箱故障造成了溫度波動，團隊在觀察故障溫箱培養(yǎng)的線蟲時發(fā)現，本應該被降解的蛋白質聚集體，無法被自噬降解。循著這一發(fā)現，他們搞清楚了蛋白質聚集體逃避自噬清除的機制。“偶然中有必然。”張宏說，沒有長期的積累，即便現象出現在眼前也察覺不到。
對自己和團隊成員，張宏的要求始終如一——“寧愿慢一點，也要做出更有價值的基礎研究”。張宏團隊發(fā)表的文章不多，但每篇都很有分量。
2020年，中國科學院生物物理研究所助理研究員馬曉麗加入張宏團隊，她希望找出影響細胞自噬水平高低的原因。這是一個全新的課題，單是為了拿到做研究的基因，她就花費了1年的時間，而這只是研究的第一步。直到4年過去，研究才逐漸有了眉目，其間她沒有發(fā)表一篇文章。
“只要走在正確的路上，踏踏實實做研究，張老師會盡可能給我們創(chuàng)造寬松的環(huán)境。”馬曉麗告訴記者。
面對實驗結果，張宏告訴學生：“實驗沒有成功、失敗之分，只有正結果、負結果。尋找真相就是選擇不同的路徑去探索，負結果只是證明這條路走不通。”
張宏享受科研探索的過程。“探索未知，有時候會感到很迷茫，因為有太多東西不清楚，但一旦有了突破，就會讓人豁然開朗。這也是科研的樂趣所在。”張宏說。
讀文獻、寫文章、跟學生討論問題……通過張宏的言傳身教，越來越多團隊成員學會了享受科研的樂趣。
用心陪伴學生的每一步成長
“作為老師，用心帶好每一名學生是基本職責，我很享受與學生一起探究科學的未知。”張宏介紹，他采取扁平化方式管理課題組，與學生們討論課題進展、實驗設計、結果分析等，用心陪伴學生的每一步成長。
“張老師喜歡我們提出不一樣的見解，每周一次的研討交流，有時會出現激烈的辯論。”中國科學院生物物理研究所助理研究員鄭輝說，每個人都有自己獨特的視角，學術碰撞往往能夠激發(fā)更深入的思考。
對于團隊成員的選擇，張宏的判斷標準很明確：看對方是否有取得重大原創(chuàng)性科學發(fā)現的潛力。他認為，以往的學術成績如刊發(fā)論文情況不能等同于科研能力，必須要挖掘真正有志于從事科研的人才。
以熟悉的生命科學研究為例，“應當完善科學共同體建設，以專業(yè)的科學精神為標準，評價科研人員的貢獻。”張宏說，“只要有好的科研土壤，中國一定會涌現越來越多高質量的原創(chuàng)成果。”
中國科學院生物物理研究所科研樓內，一塊塊展板講述著建所以來的成果。張宏非常敬佩以貝時璋、鄒承魯等為代表的老一輩科學家，以及他們身上展現的精神風范。“老一輩科學家在艱苦條件下都做出了許多原創(chuàng)性工作，我們現在的科研條件比過去好多了，理應做出更多有價值的成果。”張宏表示，“我們這代人要傳承好科學家精神，為年輕人做好榜樣。”
《 人民日報 》（ 2024年10月10日 06 版）
