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作為基因組編輯前沿技術(shù)，無需產(chǎn)生DNA雙鏈斷裂，也無需供體DNA的參與，實現(xiàn)靶位點的精準(zhǔn)點突變，已成為基因編輯的重要研究方向。

開發(fā)新型堿基編輯技術(shù)實現(xiàn)堿基轉(zhuǎn)換甚至任意堿基變換，在合成生物體系構(gòu)建、遺傳疾病的基因治療、生物性狀修飾等領(lǐng)域具有重要意義。

中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所張學(xué)禮研究員帶領(lǐng)的微生物代謝工程研究團隊和畢昌昊研究員帶領(lǐng)的合成生物技術(shù)研究團隊聯(lián)合攻關(guān)，設(shè)計構(gòu)建了胞嘧啶脫氨酶-nCas9-Ung蛋白復(fù)合物，創(chuàng)建出新型糖基化酶堿基編輯器（GBE），開發(fā)了可實現(xiàn)嘧啶和嘌呤間轉(zhuǎn)換的單堿基基因編輯系統(tǒng)。基于該系統(tǒng)，國際上首次在微生物中實現(xiàn)任意堿基編輯、在哺乳動物細胞中實現(xiàn)胞嘧啶（C）與鳥嘌呤（G）的特異性轉(zhuǎn)換。相關(guān)成果2020年12月底發(fā)表在《自然·生物技術(shù)》期刊。

成功對大腸桿菌和哺乳動物進行堿基轉(zhuǎn)換

據(jù)介紹，現(xiàn)有堿基編輯器只能實現(xiàn)嘧啶與嘧啶和嘌呤與嘌呤間的堿基轉(zhuǎn)換，尚沒有堿基編輯器實現(xiàn)嘧啶與嘌呤間的特異性堿基轉(zhuǎn)換。傳統(tǒng)的胞嘧啶堿基編輯器（CBE）在脫氨酶（AID）的作用下，將DNA單鏈上的C轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏ぃ║），經(jīng)過多次DNA復(fù)制才轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶（T）。

GBE獨辟蹊徑，利用細胞自身DNA修復(fù)系統(tǒng)直接修復(fù)該“非常規(guī)堿基”，生成特定堿基，實現(xiàn)堿基編輯：將尿嘧啶糖基轉(zhuǎn)移酶（Ung）帶到由胞嘧啶脫氨酶形成的尿嘧啶堿基位點，在該位點脫去尿嘧啶，建立無嘌呤/無嘧啶（AP）位點，DNA損傷位點誘導(dǎo)啟動DNA修復(fù)，從而實現(xiàn)堿基的轉(zhuǎn)變。實驗結(jié)果證明，GBE堿基編輯器在大腸桿菌中可將C轉(zhuǎn)換為腺嘌呤（A），編輯特異性平均達到93.8%±4.8%，并實現(xiàn)任意堿基間的變換。

在哺乳動物細胞中，GBE堿基編輯器能夠在N20序列的第6位胞嘧啶（C6）處進行高特異性的C到G轉(zhuǎn)換。30個檢測位點、23個位點的C-G編輯特異性大于50%，其中2個位點特異性達到90%以上。

直接將目標(biāo)堿基特異性修改成目的堿基

GBE作為新一代堿基編輯技術(shù)，擺脫傳統(tǒng)堿基編輯依賴多次DNA復(fù)制的缺點，直接將目標(biāo)堿基特異性修改成目的堿基，進一步完善了堿基編輯系統(tǒng)，填補了現(xiàn)有堿基編輯技術(shù)的空缺，在國際上首次實現(xiàn)微生物基因堿基的任意編輯改造，極大提升了基因編輯和合成生物構(gòu)建能力。

GBE也是第一個可在哺乳動物細胞進行C-G特異性轉(zhuǎn)換的堿基編輯器，具有較高的特異性和較窄的編輯窗口，將為3000多種已知C、G堿基突變引起的人類遺傳疾病治療帶來曙光。該堿基編輯技術(shù)的突破，進一步提高了我國生物技術(shù)的底層技術(shù)能力，將為生物產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵技術(shù)的自主創(chuàng)新發(fā)揮重要作用。

該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院重點部署項目、國家自然科學(xué)基金以及天津市合成生物技術(shù)創(chuàng)新能力提升行動的支持。相關(guān)成果已申請PCT專利。（記者 陳 曦）