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　　近年來，孤獨(dú)癥譜系障礙（ASD，又稱自閉癥）發(fā)病率急劇上升，美國的孤獨(dú)癥譜系障礙患者在20年間增加了20~60倍，我國自閉癥患兒的發(fā)病率也在不斷攀升，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科尤欣教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多年潛心研究，臨床療效反推科研方向，提出：自閉癥的發(fā)病與免疫紊亂和腸道菌群失衡相關(guān)，針對患兒的全身癥狀進(jìn)行系統(tǒng)治療，將改善自閉癥的預(yù)后。

　　自閉癥是如何引起的

　　越來越多的研究證實(shí)，自閉癥的發(fā)病不能單純用遺傳來解釋，環(huán)境因素在自閉癥發(fā)病的權(quán)重可能占到55%以上，也就是說“在一定遺傳背景的基礎(chǔ)上，是環(huán)境最終叩響了扳機(jī)”。

　　其中，固有免疫系統(tǒng)和獲得性免疫系統(tǒng)異常在發(fā)病機(jī)制中占有重要作用。尤欣介紹，自閉癥患兒的抗原遞呈細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞的數(shù)目、功能與神經(jīng)發(fā)育正常兒童不同。大多數(shù)孩子在嬰幼兒期出現(xiàn)免疫力低下的表現(xiàn)——易感染，免疫球蛋白G和免疫球蛋白A低于正常范圍。也會(huì)出現(xiàn)免疫紊亂的表現(xiàn)——嚴(yán)重的食物不耐受、特應(yīng)性皮炎、針對腸道和腦組織的多種抗體、川崎病等免疫病病史，或有過敏性疾病、免疫性疾病的家族史等。此外，從治療反應(yīng)看，丙種球蛋白等免疫治療可以顯著改善自閉癥的核心障礙。因此，免疫異常是自閉癥的主要發(fā)病機(jī)制之一。

　　尤欣教授發(fā)表在《中華兒科雜志》上的綜述清晰闡釋了孤獨(dú)癥患兒體內(nèi)的免疫異常

　　大多數(shù)自閉癥患兒（有研究報(bào)道稱高達(dá)90%）并發(fā)消化道癥狀，包括便秘、腹瀉、打嗝、噯氣、腹脹、腹痛、反流、干嘔等。現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)普遍認(rèn)為，腸道是最大的免疫器官，腸道菌群功能強(qiáng)大，除了驅(qū)動(dòng)免疫成熟和維持免疫穩(wěn)態(tài)，還在合成必需維生素、氨基酸、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)因子方面起著主要作用，并且調(diào)節(jié)代謝與營養(yǎng)，生物拮抗與防御感染，影響循環(huán)和神經(jīng)發(fā)育。

　　自閉癥曾被認(rèn)為是代謝性疾病，患者不僅在嬰幼兒期開始出現(xiàn)糖代謝、脂代謝異常，而且普遍存在必需氨基酸代謝紊亂。此外，自閉癥患兒還普遍存在維生素代謝的紊亂，包括葉酸、吡哆醇等B族維生素，維生素C，維生素A和維生素K等的全面缺乏。因此，大多數(shù)患兒營養(yǎng)不良、容易造成兒童期瘦小，成年期肥胖。自閉癥患兒的能量代謝也是突出問題，多有肌張力減弱、線粒體功能障礙。這么多代謝的異常，有可能源于腸道菌群失衡引起的腸道消化和吸收功能障礙。

　　七年前，尤欣教授就提出一個(gè)新的自閉癥發(fā)病機(jī)制假說：“自閉癥的發(fā)生可能是在基因易感的基礎(chǔ)上，在1~3歲免疫建立的關(guān)鍵時(shí)期，由環(huán)境因素觸發(fā)，引起免疫紊亂和腸道微生態(tài)失衡，改變了胃腸道和血腦屏障的通透性，導(dǎo)致慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，從而影響神經(jīng)形成、遷移及突觸的建造。以上的多系統(tǒng)受累是患者交流障礙和刻板重復(fù)行為的病理生理基礎(chǔ)。”

　　這些前沿的理念被越來越多的研究證實(shí)。從2013年Cell雜志首次提出“腸腦軸”的推測，到2014年尤欣提出自閉癥的免疫異常和腸道菌群失衡的發(fā)病假說，以及目前全球正在進(jìn)行的、對自閉癥患兒全身多系統(tǒng)的綜合治療，都在臨床實(shí)踐中觀察到了明顯的療效。

　　治療自閉癥的創(chuàng)新探索

　　“從臨床療效反推科研方向”，該團(tuán)隊(duì)深入研究了800多名自閉癥患者的免疫、代謝、腸道菌群和多系統(tǒng)癥狀，在研究初期就觀察到了飲食干預(yù)、免疫和微生態(tài)治療后患者的改善顯著，from bedside to bench（從臨床到實(shí)驗(yàn)室）, 因此鎖定免疫和腸道菌群的研究方向。

　　研究團(tuán)隊(duì)積極推動(dòng)“禁食不耐受食物和飲食干預(yù)是自閉癥治療基石”的理念，幫助了很多小齡的自閉癥患兒得到明顯的改善。目前國際上學(xué)說認(rèn)為，自閉癥兒童存在腸道菌群異常是普遍現(xiàn)象，從菌種到菌體數(shù)量都與同齡正常孩子存在明顯區(qū)別。菌群的異常直接影響到孩子對于不同食物的消化與吸收功能。尤欣解釋，“當(dāng)攝入不耐受的牛奶、雞蛋、糖類及麥類食物后，牛奶等異種蛋白在體弱的自閉癥兒童的消化道內(nèi)不能代謝成小的氨基酸或有營養(yǎng)的成分被吸收，反倒是介于蛋白和氨基酸之間的一個(gè)肽段,肽段有阿片(罌粟)樣受體的結(jié)構(gòu),孩子吃了之后就會(huì)像吸了大麻一樣，會(huì)興奮的來回跑，焦躁多動(dòng)，難以安靜。飲食干預(yù)就是讓孩子避開對他們身體有害的食物成分，只有這樣，孩子的胃腸道和免疫系統(tǒng)紊亂才能慢慢得到修復(fù)。”

　　在理念推廣初期，尤欣率先在特教學(xué)校開展飲食干預(yù)的宣教和指導(dǎo)，對比干預(yù)前后的情況，自閉癥患兒的共病和核心癥狀均有明顯變化。雖然飲食干預(yù)的操作難度很大，但是已經(jīng)逐漸被越來越多的家長接受，并克服困難，長期堅(jiān)持。

　　除了飲食干預(yù)外，糞菌移植也成為自閉癥治療新熱點(diǎn)。2015年尤欣促成了國內(nèi)第一例自閉癥的菌群移植，2016年解放軍總醫(yī)院開展菌群移植治療自閉癥的臨床試驗(yàn)，2017年北京協(xié)和醫(yī)院通過倫理審查，以創(chuàng)新項(xiàng)目給予經(jīng)費(fèi)支持。現(xiàn)在，全國多個(gè)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)都已開展菌群移植治療自閉癥的項(xiàng)目，很多自閉癥患兒明顯受益于糞菌移植，其嚴(yán)重的胃腸道癥狀和自閉癥的核心癥狀得到顯著改善。

　　醫(yī)生通過測序和代謝檢測篩選出正常腸道菌群

　　醫(yī)生將洗滌提純的菌群通過內(nèi)鏡輸入患兒回盲部

　　此外，自閉癥患者在接受抗感染、丙種球蛋白、改善代謝障礙和甲基化障礙等治療后，其異常行為均有不同程度的改善，表現(xiàn)為社會(huì)行為的增多、出現(xiàn)眼神交流、鸚鵡式語言的消失和對指令的正確接受，語言能力也有顯著提高。這提示，進(jìn)行全身綜合治療是自閉癥治療的有效策略。

　　自閉癥代表了一大類特殊疾病，對它的深入研究開啟了“腸腦軸”的醫(yī)學(xué)新時(shí)代。尤欣表示，“我們目前的工作也許還只是盲人摸象，相關(guān)的治療也在不斷的探索之中。我在臨床實(shí)踐中觀察到：最基本的飲食干預(yù)就能幫助很多患者得到改善；積極些的治療可以使3歲前的孩子得到康復(fù)；更積極的治療可以使6歲前的孩子得到康復(fù)。經(jīng)過這些年的實(shí)踐，我更加堅(jiān)信自閉癥是可以治療的。”

　　專家介紹：尤欣

　　北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，從事風(fēng)濕免疫病的臨床工作二十余年，擅長診治疑難雜癥。先后在美國耶魯大學(xué)、加州大學(xué)圣迭戈分院（UCSD）和美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫科從事科研工作。作為第一負(fù)責(zé)人主持多項(xiàng)國家自然科學(xué)基金課題，在國際風(fēng)濕病權(quán)威雜志和神經(jīng)科學(xué)雜志發(fā)表多篇SCI文章。近七年積極致力于研究自閉癥的發(fā)病機(jī)制和新的醫(yī)學(xué)治療方法。建立了我國首個(gè)自閉癥的臨床生物免疫學(xué)數(shù)據(jù)庫，出版編譯書籍《自閉癥革命》和《孤獨(dú)癥邏輯》，開展“菌群移植治療自閉癥的臨床試驗(yàn)”，獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目“人體微生物組平臺建設(shè)與應(yīng)用研究”的資助，建立自閉癥診斷模型，提出自閉癥治療的三個(gè)階段。