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　　相比于注射類疫苗，口服類疫苗主要有3方面優(yōu)勢：激活的免疫反應(yīng)程度可能更強(qiáng)；可以激活黏膜免疫；相比于注射，口服方式要方便許多，普及接種速度更快，人們的依從性更高，而且也不需要專業(yè)人員進(jìn)行接種。

　　近日，在《自然》子刊上發(fā)表的一項研究中，我國學(xué)者通過對大腸桿菌進(jìn)行基因工程改造，設(shè)計了一種細(xì)菌衍生的口服類腫瘤疫苗，該疫苗在小鼠多種癌癥模型中顯示出抗腫瘤療效。

　　什么是口服類腫瘤疫苗？口服類腫瘤疫苗有哪些優(yōu)勢，能解決患者什么問題？科技日報記者就此專訪了上述研究團(tuán)隊負(fù)責(zé)人之一、中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心研究員聶廣軍。

　　口服類疫苗優(yōu)勢明顯但開發(fā)難度大

　　“小時候吃的糖丸疫苗，實際上就是一種針對脊髓灰質(zhì)炎的口服類疫苗。”聶廣軍說，有研究論文報道，目前科學(xué)家正在研發(fā)的口服新冠疫苗已經(jīng)在動物實驗中初步獲得顯著效果。

　　相比于注射類疫苗，口服類疫苗主要有3方面優(yōu)勢。

　　首先，口服類疫苗激活的免疫反應(yīng)程度可能更強(qiáng)。“注射類疫苗一般只能通過注射部位周邊的引流淋巴結(jié)進(jìn)行免疫刺激，這個范圍相對有限。而腸道實際上含有機(jī)體70%左右的免疫細(xì)胞，是體內(nèi)最大的免疫器官之一。假如能夠通過口服疫苗的方式，對腸道內(nèi)的免疫細(xì)胞進(jìn)行刺激，這樣激活的免疫反應(yīng)會非常強(qiáng)。”聶廣軍說。

　　“理論上，受到疫苗刺激的免疫細(xì)胞數(shù)量越多，激活的免疫反應(yīng)就會越強(qiáng)，最終對機(jī)體的保護(hù)作用也就越強(qiáng)。就口服類腫瘤疫苗而言，疫苗激活的免疫細(xì)胞越多，對腫瘤細(xì)胞的抑制作用就越強(qiáng)，治療效果可能就越好。”聶廣軍解釋道。

　　“當(dāng)然，免疫系統(tǒng)的過度激活也是一種潛在的風(fēng)險，因此需要臨床前研究和臨床試驗來確定口服類疫苗的劑量，確保免疫反應(yīng)處在機(jī)體能夠承受的范圍內(nèi)。”聶廣軍補(bǔ)充道。

　　其次，口服類疫苗可以激活黏膜免疫，刺激機(jī)體產(chǎn)生一種特殊的抗體IgA，這種抗體主要分布在黏膜部位，比如消化道、呼吸道。聶廣軍告訴記者：“黏膜免疫其實是身體形成的針對病原微生物的一道防線，因此對通過腸道或呼吸道侵入的病原微生物，防范作用更強(qiáng)，黏膜免疫正是注射類疫苗所缺乏的。”

　　“但是，對于口服類腫瘤疫苗來說，這種黏膜免疫的意義還有待進(jìn)一步研究和探索。”聶廣軍提道。

　　再者，口服類疫苗在實際應(yīng)用方面也有一定優(yōu)勢。“相比于注射，口服方式要方便許多，普及接種速度更快，人們的依從性更高，而且也不需要專業(yè)人員進(jìn)行接種，對社會資源的消耗會低很多。”聶廣軍說。

　　“但口服類疫苗在其技術(shù)開發(fā)方面的難度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于注射類疫苗，面臨的挑戰(zhàn)更多。”聶廣軍說。

　　聶廣軍介紹，其課題組長期關(guān)注利用納米技術(shù)和生物技術(shù)開發(fā)治療腫瘤的新方法，因此在口服類疫苗技術(shù)體系方面，他們選擇了腫瘤疫苗作為突破點。

　　制造“細(xì)菌機(jī)器人”克服兩大挑戰(zhàn)

　　聶廣軍告訴記者，口服類疫苗研發(fā)主要有兩大挑戰(zhàn)：一是疫苗需要克服復(fù)雜的消化道環(huán)境。胃酸以及各種消化食物的酶等可能導(dǎo)致疫苗在抵達(dá)腸道前就被降解了。二是疫苗需要通過腸道上皮屏障。疫苗的主要成分是抗原，也就是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)這種物質(zhì)很難有效透過上皮屏障，因而也就無法激活分布在上皮屏障之下的免疫細(xì)胞。

　　如何克服這些挑戰(zhàn)呢？答案是制造“細(xì)菌機(jī)器人”。

　　聶廣軍告訴記者，研究團(tuán)隊將大腸桿菌進(jìn)行了基因改造，經(jīng)過基因改造的大腸桿菌能在腸道內(nèi)自己產(chǎn)生并分泌一種帶有腫瘤抗原的囊泡——細(xì)菌外膜囊泡（OMV），OMV就像卡車一樣，會把載有的腫瘤抗原帶到腸道上皮屏障下的免疫細(xì)胞附近，從而將這些腫瘤抗原傳遞給免疫系統(tǒng)，激活體內(nèi)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。聶廣軍團(tuán)隊把這種按照他們的設(shè)計在體內(nèi)自主工作的大腸桿菌稱為“細(xì)菌機(jī)器人”。

　　“細(xì)菌機(jī)器人”是口服類腫瘤疫苗的核心組成，它們能在腸道內(nèi)不斷產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV。這一方面會引起機(jī)體免疫反應(yīng)抵御腫瘤，但另一方面，不斷的免疫刺激也會導(dǎo)致免疫耗竭和耐受。

　　為消除這個隱患，研究者給腫瘤抗原基因加了一個“響應(yīng)性開關(guān)”，有了這個開關(guān)，“細(xì)菌機(jī)器人”只有在阿拉伯糖（一種糖類物質(zhì)）存在的情況下，才進(jìn)行腫瘤抗原基因的表達(dá)。這樣，就可以通過口服阿拉伯糖的方法對“細(xì)菌機(jī)器人”的腸道內(nèi)行為進(jìn)行控制，讓它不至于失控。在動物模型實驗中，研究人員在小鼠口服“細(xì)菌機(jī)器人”24小時后，會給小鼠喝一些“糖水”。

　　采用口服“細(xì)菌機(jī)器人”的方式在腸道原位產(chǎn)生帶有腫瘤抗原的OMV，不僅解決了上皮屏障難以逾越的問題，也克服了復(fù)雜消化道環(huán)境帶來的困難。“最初，我們采用了直接口服OMV的方式，但發(fā)現(xiàn)OMV無法高效地抵達(dá)腸道部位，因此才考慮口服‘細(xì)菌機(jī)器人’的方式。因為，相比OMV，大腸桿菌本身就是腸道定植菌群，耐受程度更高。”聶廣軍表示。

　　“不過，這些‘細(xì)菌機(jī)器人’在腸道內(nèi)的存活時間是有限的。”聶廣軍告訴記者，據(jù)他們觀察，在口服72小時后，這些“細(xì)菌機(jī)器人”就會被排泄掉或被降解掉；此外，沒有阿拉伯糖這種糖類物質(zhì)存在，“細(xì)菌機(jī)器人”就和腸道內(nèi)的其他共生細(xì)菌一樣。

　　“從動物實驗來看，這種基于‘細(xì)菌機(jī)器人’的口服類腫瘤疫苗，沒有明顯副作用。在人體內(nèi)的情況還需要進(jìn)一步驗證。”聶廣軍說。

　　談及口服類腫瘤疫苗的適用人群，聶廣軍表示：“從口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗的經(jīng)驗來看，絕大多數(shù)人都能接受口服類疫苗接種。當(dāng)然，口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗是預(yù)防疾病的，而我們要做的口服類腫瘤疫苗，是用來治病的，使用者是患者。我們要結(jié)合患者對疫苗的耐受程度，對疫苗的劑量進(jìn)行嚴(yán)格控制。是否有特定人群不適合口服類疫苗，還需要進(jìn)一步研究驗證。”

　　腫瘤疫苗是實現(xiàn)個體化治療的重要手段

　　隨著時代發(fā)展，抗腫瘤理念和手段都在不斷進(jìn)步。最初的手術(shù)、放療、化療等手段都是一種治療方式對應(yīng)大部分患者，屬于“粗獷式的治療”。后來，又發(fā)展出以靶向治療為代表的精準(zhǔn)治療，這是一種藥物對應(yīng)一小部分患者。

　　“近10年來，個體化治療的呼聲不斷提高，也就是每個患者能對應(yīng)一種治療方式。”聶廣軍認(rèn)為，腫瘤疫苗就是非常有前景的一種個體化治療。“因為每個患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的基因突變都不一樣，也就是腫瘤抗原信息都是獨一無二的。利用這些患者獨一無二的腫瘤抗原制作出來的腫瘤疫苗也就只適用于患者本人，是真正的個體化治療。”聶廣軍相信，隨著抗原鑒定手段以及遞送技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疫苗肯定會應(yīng)用在臨床治療當(dāng)中，而且依靠技術(shù)進(jìn)步及醫(yī)保政策提供的相應(yīng)支持，腫瘤的個體化治療成本也一定會大大降低。

　　聶廣軍預(yù)測，注射類腫瘤疫苗的臨床應(yīng)用在未來2—5年內(nèi)可以成為現(xiàn)實。“口服類腫瘤疫苗還是新技術(shù)，需要一定時間來開發(fā)和優(yōu)化。我們有信心，在不遠(yuǎn)的將來，口服類腫瘤疫苗可以變成人類戰(zhàn)勝惡性腫瘤的一個殺手锏。”他說。

　　聶廣軍表示，接下來課題組的工作主要集中在兩方面：一是對基于“細(xì)菌機(jī)器人”的口服類疫苗系統(tǒng)進(jìn)一步完善，在更多的腫瘤抗原和模型中驗證效果，抓緊推進(jìn)其轉(zhuǎn)化落地；二是利用“細(xì)菌機(jī)器人”嘗試輸運其他疾病的疫苗，甚至是藥物，比如針對胃腸道病原微生物的疫苗、針對腸炎的藥物等，進(jìn)一步拓展其應(yīng)用范圍。