巨噬細(xì)胞：對(duì)抗實(shí)體腫瘤的“希望之星”？
羅云鵬
巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成成分，在識(shí)別吞噬病原體、抵抗感染、器官生成、組織重塑、代謝適應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用。
近日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員李漢杰團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)代謝與整合生物學(xué)研究院研究員王冠琳?qǐng)F(tuán)隊(duì)合作，系統(tǒng)回顧了近年來(lái)人體巨噬細(xì)胞多樣性、發(fā)育和功能的最新研究進(jìn)展，提出綜合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)，以及基于人工智能的計(jì)算工具等方法研究人體組織駐留巨噬細(xì)胞的組合策略。相關(guān)研究成果發(fā)表在《免疫學(xué)趨勢(shì)》上。文章指出，這一策略將為包括癌癥在內(nèi)的巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病治療提供新思路。
身體的“清潔隊(duì)”
巨噬細(xì)胞的功能與其所駐留的組織相適應(yīng)，并受到所處微環(huán)境影響。巨噬細(xì)胞既是身體中的“清潔隊(duì)”，通過(guò)吞噬細(xì)胞殘骸和廢物來(lái)清除病原體和有害物質(zhì)，也是免疫系統(tǒng)的“哨兵”，通過(guò)釋放細(xì)胞因子等信號(hào)來(lái)告知其他免疫細(xì)胞有外來(lái)入侵物質(zhì)，準(zhǔn)備應(yīng)戰(zhàn)。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還可以感知周圍環(huán)境變化，根據(jù)器官需求來(lái)維持身體穩(wěn)態(tài)。
李漢杰介紹，小鼠等嚙齒類動(dòng)物模型是研究組織駐留巨噬細(xì)胞起源、分化、多樣性和功能的強(qiáng)有力工具。但小鼠與人在解剖結(jié)構(gòu)、組織功能復(fù)雜性、先天與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)發(fā)育激活等方面存在顯著差異。在過(guò)去20年里，研究人員在小鼠巨噬細(xì)胞研究中取得顯著進(jìn)展，但還需要進(jìn)一步探索人體巨噬細(xì)胞的起源、發(fā)育等過(guò)程，以便開(kāi)發(fā)靶向巨噬細(xì)胞治療人體疾病的新方法。
長(zhǎng)期以來(lái)，組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的分類與命名主要基于它們所處的位置。比如巨噬細(xì)胞出現(xiàn)在肺部，就是肺泡巨噬細(xì)胞。它們可以吞噬進(jìn)入肺泡的各種塵埃粒子和微生物，依靠呼吸道的纖毛運(yùn)動(dòng)與黏液一起排出體外，是機(jī)體抵御外來(lái)微生物侵襲肺部的第一道防線。如果巨噬細(xì)胞出現(xiàn)在神經(jīng)組織里，就叫小膠質(zhì)細(xì)胞。它們是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）最重要的一道免疫防線，主要負(fù)責(zé)清除損壞的神經(jīng)、斑塊和感染性物質(zhì)。
研究團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育早期，來(lái)自某些器官的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組相似度較高，而另外一些組織器官的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組差異較大。“位于CNS外的一群巨噬細(xì)胞，現(xiàn)在被命名為類小膠質(zhì)細(xì)胞，與CNS中的傳統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞擁有相似的轉(zhuǎn)錄組。這挑戰(zhàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞僅在CNS中分化的傳統(tǒng)觀念。”王冠琳說(shuō)。
癌癥治療研究的重要方向
目前，針對(duì)巨噬細(xì)胞研究的熱點(diǎn)，集中在巨噬細(xì)胞的極化與功能調(diào)控、巨噬細(xì)胞與微環(huán)境相互作用等方面。在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞存在M1和M2兩種截然不同的狀態(tài)。M1型巨噬細(xì)胞可以誘導(dǎo)腫瘤組織內(nèi)的炎癥反應(yīng)，是“好的”巨噬細(xì)胞；而M2型巨噬細(xì)胞則與之相反，可起到抑制腫瘤免疫的作用。
近年來(lái)，CAR-T細(xì)胞療法為腫瘤治療帶來(lái)巨大進(jìn)展。然而，該方法在實(shí)體瘤中的應(yīng)用受到腫瘤特異性抗原缺乏、T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和浸潤(rùn)效率低下等諸多限制。與T細(xì)胞不同，巨噬細(xì)胞可以不受主要組織相容性復(fù)合體的限制，吞噬和殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出的表型和功能可塑性，使其能夠在免疫抑制性微環(huán)境中生存。作為抗原提呈細(xì)胞，巨噬細(xì)胞也可通過(guò)提呈抗原激活T細(xì)胞，激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。在安全性方面，巨噬細(xì)胞發(fā)生移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，將嵌合抗原受體（CAR）修飾的巨噬細(xì)胞用于治療實(shí)體瘤被國(guó)內(nèi)外科研人員寄予厚望。
中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）教授程濤、王建祥與中山大學(xué)教授李昕等，開(kāi)發(fā)了一種高效的單層細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)，可在3周內(nèi)從單個(gè)人多能干細(xì)胞生成約6000個(gè)巨噬細(xì)胞，在此基礎(chǔ)上構(gòu)建的人多能干細(xì)胞來(lái)源的CAR-巨噬細(xì)胞，具有穩(wěn)定CAR表達(dá)和有效體外抗腫瘤活性。
浙江大學(xué)研究員張進(jìn)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了功能增強(qiáng)型的第二代誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的工程化CAR-巨噬細(xì)胞，闡明了其抗原依賴性極化和激活以及通過(guò)“胞葬”作用殺傷腫瘤的機(jī)制，為巨噬細(xì)胞應(yīng)用于實(shí)體腫瘤治療提供了理論基礎(chǔ)。
與此同時(shí)，用巨噬細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤依然面臨諸多難題，如巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中易被極化為促癌的M2狀態(tài)，病人自體成熟巨噬細(xì)胞的基因編輯效率極低且制備周期長(zhǎng)，用于治療的巨噬細(xì)胞數(shù)量難以滿足臨床需求等。此外，如何賦予具有非特異性免疫功能的巨噬細(xì)胞靶向性抗腫瘤的能力繼而增強(qiáng)其治療效果，也是巨噬細(xì)胞抗實(shí)體腫瘤研究必須解決的問(wèn)題。
探索更多功能實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用
目前，人體巨噬細(xì)胞研究面臨許多挑戰(zhàn)，如樣品可及性、功能檢測(cè)可能性、遺傳修飾復(fù)雜性、遺傳異質(zhì)性等。“單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、類器官共培養(yǎng)系統(tǒng)和基于人工智能的計(jì)算工具等技術(shù)和分析手段的進(jìn)步，為研究人體巨噬細(xì)胞提供了前所未有的機(jī)會(huì)。”李漢杰說(shuō)，這也使得巨噬細(xì)胞在人體組織中的多樣性、發(fā)育起源和功能等被逐漸發(fā)現(xiàn)。
深度分析臨床樣本中的巨噬細(xì)胞，有助于理解人體巨噬細(xì)胞在疾病中的角色，巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性、豐度、表型、功能狀態(tài)和基因表達(dá)模式，已被證明與某些疾病的進(jìn)展相關(guān)聯(lián)。王冠琳介紹，準(zhǔn)確理解疾病狀態(tài)下巨噬細(xì)胞亞型的特征表達(dá)模式，有利于疾病診斷、預(yù)后等，進(jìn)一步結(jié)合功能實(shí)驗(yàn)，有助于發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)。
使用類器官—巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)可以有效幫助研究人員了解巨噬細(xì)胞如何影響器官發(fā)育、體內(nèi)平衡和疾病發(fā)展。如共同培養(yǎng)人腦類器官和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)提供特定代謝物來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)元分化。
隨著巨噬細(xì)胞研究的深入，其在疾病診斷和治療中的臨床應(yīng)用前景也將更加廣闊。例如，通過(guò)檢測(cè)巨噬細(xì)胞相關(guān)的生物標(biāo)志物，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)某些疾病的早期診斷；通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的精準(zhǔn)治療。
